Considerando-se que, no climatério, ocorre insuficiência ovariana, há necessidade de reposição, com a finalidade de evitar os eventuais efeitos deletéricos do hipoestrogenismo.

Indica-se a reposição hormonal no climatério, para: melhorar os sintomas vasomotores e a esfera psicossexual; prevenir e melhorar a atrofia das mucosas vaginal e urinaria; aumentar os níveis de colágeno da pele e, portanto, o trofismo; prevenir e diminuir a incidência de doenças cardiovasculares e de osteoporose. Porém, a estrogenioterapia não deve ser realizada aleatoriamente, mas sim individualizada às necessidades e às condições clínicas de cada paciente.

Na TRH, recomenda-se, de preferência, o uso de estrogênios considerados naturais, isto é, aqueles biologicamente menos ativos. Podem ser usados, sobretudo, por via oral, parenteral ou vaginal.

Entre os diversos agentes estrogênicos utilizados, por via oral ou parenteral (transdérmica ou percutânea), assinalam-se os estrogênios conjugados, o estradiol e o valerato de estradiol.

Os estrogênios conjugados constituem uma combinação de estrogênios solúveis em água que funciona como um reservatório biologicamente ativo. São obtidos de fontes naturais, como a urina de égua prenhe, contendo, além de estrona, estradiol e seus respectivos sulfatos, alguns sulfatos de estrogênios eqüinos, que possuem anel B insaturado (eqüilina e eqüilenina). Estes, por seu turno, podem exercer efeito hepático, algo aumentado.

Após a absorção, a eqüilina e a eqüilenina são convertidas, respectivamente, em 17 b -dihidroeqüilina e 17 b -dihidroeqüilenina. À semelhança do que ocorre com os estrogênios endógenos da mulher, há equilíbrio entre eqüilina e eqüilenina e seus respectivos sulfatos.

Quando os estrogênios conjugados são ministrados por via oral, parte é absorvida sob a forma de sulfato e, o restante, é hidrolisado no trato digestivo, sendo novamente sulfatado após a absorção.

Os estrogênios não conjugados podem ser interconvertidos no fígado e nos tecidos-alvo. Circulam ligados à globulina transportadora dos hormônios sexuais, enquanto as formas sulfatadas têm alta afinidade pela albumina.

A ação farmacocinética dos estrogênios conjugados eqüinos é complexa. Sabe-se que as formas sulfatadas de estrona, eqüilina e eqüilenina, assim como os seus metabólitos 17-dihidro, por ligarem-se à albumina, circulam em concentrações superiores às dos estrogênios não conjugados.

A concentração máxima de sulfato de eqüilina ocorre quatro horas após a ingestão, enquanto o pico de eqüilenina e de estrona sobrevem após decorridas quatro a seis horas. Além disso, a concentração de eqüilina, que é rapidamente convertida em 17 b -dihidroeqüilina, metabólito bem mais potente, é cerca de 15 a 30 vezes maior do que a de eqüilenina.

Portanto, o efeito biológico dos estrogênios conjugados depende, basicamente, dos níveis de estradiol, de 17 b -dihidroeqüilina de 17 b -

dihidroeqüilenina na célula-alvo.

Doses de 0,625 mg de estrogênios conjugados eqüinos determinam níveis séricos de estradiol e de estrona em torno de 30 a 50 pg/ml e de 153 pg/ml, respectivamente.

O 17-b -estradiol, por sua vez, é administrado, na maioria das vezes, por via oral ou transdérmica.

O estradiol, por via oral, é absorvido com rapidez e metabolizado na mucosa intestinal e no fígado, através da circulação entero-hepática. É assim transformado em estrona e sulfato de estrona. As concentrações séricas de estrona são, aproximadamente, três a seis vezes maiores do que as de estradiol.

Sabe-se que o sulfato de estrona, por ter vida média prolongada, apresenta níveis séricos relativamente elevados e funcionaria como um reservatório de estrogênios inativos. Há, pois, equilíbrio reversível entre estrona, estradiol e sulfato de estrona, os quais são interconvertidos pelas enzimas 17-b -estradiol-desidrogenase, sulfotransferase e arilsulfatase. A intensidade dessa interconversão, que se processa no fígado e também no endométrio, é regulada pelas respectivas concentrações séricas e pelos progestogênios.

O estradiol, sob a forma de valerato, quando ministrado por via oral, é logo hidrolisado em estrona, apresentando assim idêntico efeito farmacocinético. Quanto à forma micronizada, sua absorção é acelerada devido ao tamanho das partículas.

Doses de 1 mg de valerato de estradiol produzem níveis séricos de estradiol e de estrona de 50 pg/ml e 160 pg/ml, respectivamente. Já o estradiol, quando utilizado pela via transdérmica, pequena quantidade (10 a 20%) atinge a circulação entero-hepática, onde ocorre sua conversão em estrona e em sulfato de estrona. Desse modo, os níveis de estradiol dependem, fundamentalmente, da área de aplicação, do tipo de sistema de liberação do hormônio, bem como de sua adequada aderência à pele.

Sabe-se que os dispositivos matriciais promovem níveis séricos adequados de estradiol por mais tempo que os sistemas de reservatório.

O emprego de estradiol na pós-menopausa altera a relação entre estrona e estradiol. Assim, enquanto no menacme a relação é de 1 para 2, na pós-menopausa é de 2 para 1. Após o uso de estradiol por via transdérmica, o referido índice passa a ser de 1 para 2, assemelhando-se, portanto, aos níveis encontrados no menacme. Portanto, os níveis de estradiol são mais estáveis.

No entanto, quando comparados, durante a pós-menopausa, os efeitos do estradiol administrado por via oral ou transdérmica, verifica-se que, embora os níveis plasmáticos de estradiol sejam similares, os índices de estrona e de sulfato, bem como os de gluconato de estradiol, estrona e de estriol, são superiores com a via oral.

Assim, após a administração de 50 mg de estradiol transdérmico, obtém-se níveis séricos de estradiol e de estrona em torno de 33 a 62 pg/ml e de 38 a 45 pg/ml, respectivamente. Portanto, para que os compostos estrogênicos exerçam seu efeito biológicos, além da eficácia de sua absorção, metabolização e depuração plasmática, tem grande relevância o mecanismo de ação a nível celular. Foi demonstrado que os níveis de receptores nucleares de estradiol são 3,2 vezes maiores do que os de estrona, no endométrio de mulheres sob diferentes esquemas de estrogenioterapia oral. Também o estradiol, quantitativamente, é o estrogênio intranuclear predominante na mulher pós-menopausa, submetida à estrogenioterapia.

Necessitam-se doses variadas dos diferentes estrogênios para obter-se resultados clínicos equivalentes. Assim, doses diárias de 1,25 mg de estrogênios conjugados eqüivalem a 2 mg de valerato de estradiol. Estudos mostram que 2 mg de valerato de estradiol ou 100 mg de 17 b -estradiol transdérmico aliviam os sintomas climatéricos, reduzem os níveis de gonadotrofinas e diminuem a reabsorção óssea. Doses de 0,625 e 1,25 mg ao dia de estrogênios conjugados são equivalentes, respectivamente, a 50 e 100 mg diários de 17 b -estradiol de liberação transdérmica. De igual modo, do ponto de vista clínico, 0,625 mg/dia de estrogênios conjugados eqüinos, por via oral, eqüivalem a 50 mg diários de 17 b -estradiol, por via transdérmica.

Com relação ao endométrio, é ainda algo controvertida a bioequivalência dos diversos agentes estrogênicos. Parecem ser semelhantes os efeitos de quantidades diárias, por via oral, de 2 mg de valerato de estradiol, de 1,25 mg de estrogênios conjugados e de 2 mg de 17 b -estradiol.

A resposta morfológica e morfométrica do endométrio, de mulheres na pós-menopausa, a diferentes estrogênios 17 b -estradiol (50 mg/dia - via transdérmica), estrogênios conjugados (1,25 mg/dia - via oral) e valerato de estradiol (2 mg/dia - via oral) - é uma definida atividade proliferativa do endométrio. Não se encontram diferenças morfométricas significantes nos três grupos, quanto ao número de glândulas por mm2, diâmetro glandular, altura do epitélio glandular ou atividade mitótica.

Estudo morfológico e morfométrico da mucosa uterina de mulheres na pós-menopausa comprovou que doses de 1 ,25mg de estrogênios conjugados eqüinos e de 50 mg de estradiol transdérmico exerciam efeito proliferativo semelhante no endométrio.

Reserva-se a via vaginal para as mulheres mais idosas e que não tenham indicação para estrogenioterapia sistêmica, mas que possuam sintomas geniturinários. Utilizam-se, em geral, cremes vaginais contendo estrogênios: estriol, estrogênios conjugados e promestriene. O promestriene, ao contrário dos demais, não é absorvido pela mucosa vaginal.

Entre as principais contra-indicações à estrogenioterapia, assinalam-se: sangramento genital de etiologia não estabelecida; doença hepática aguda; tromboembolismo agudo; câncer de mama prévio; câncer de endométrio recente. As três primeiras condições constituem contra-indicação temporária, pois após a sua completa resolução pode-se adotar a estrogenioterapia.

A escolha do tipo de estrogênio e da via mais indicada de TRH vai depender da paciente, de eventuais intercorrências clínicas associadas, da aceitação pelas pacientes e da experiência do ginecologista.